پایان نامه بررسی ایزومری در اكسیم در 126 صفحه ورد قابل ویرایش 

فهرست مطالب

خلاصه فارسی

مقدمه............................................................................................................... 1

فصل اول: كلیات

1-1- اكسیم‌ها و كاربرد آنها........................................................................... 2

1-1-1- اثر اكسیم به عنوان آنتی دوت........................................................... 4

الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اكسیم‌ها......................................................... 11

ب) فارماكوكینتیك اكسیم‌ها.............................................................................. 14

ج) سمیت اكسیم‌ها............................................................................................. 15

د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In- Vitro................................................... 17

هـ) خاصیت احیاكنندگی در In-Vivo................................................................ 20

و) اثربخشی درمانی اكسیم‌ها........................................................................... 25

ز) توصیه‌های بالینی......................................................................................... 30

1-1-2- اثر اكسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره..................... 32

الف) مكانیزم عمل آفت كش‌های ارگانو فسفره................................................ 32

ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت كش‌های ارگانو فسفره.............................. 34

ج) درمان مسمومیت با آفت كش‌های ارگانو فسفره......................................... 37

1-1-3- اكسیم با كاربرد علف‌كش.................................................................. 38

1-1-4- اثر ضد قارچی اكسیم‌ها.................................................................... 39

الف) معرفی قارچ‌ها........................................................................................... 39

ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی............................................................... 41

ج) آزول‌های ضد قارچ...................................................................................... 43

د) فارماكوفور آزول‌های ضد قارچی............................................................... 44

هـ) مكانیزم اثر آزول‌ها.................................................................................... 48

و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ  (آنالوگ های اكسی كونازول)............... 51

1-1-5- اثر اكسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز.................................... 55

1-1-6- تركیبات آنتی‌بیوتیك با ساختار اكسیم............................................... 57

الف) تعریف آنتی‌بیوتیك‌ها................................................................................. 57

ب) منابع آنتی‌بیوتیك‌ها...................................................................................... 60

ج) مكانیزم اثر آنتی‌بیوتیك‌ها............................................................................. 60

د) آنتی‌بیوتیك‌های بتالاكتام............................................................................... 63

1-1-7- اثر اكسیم در درمان بیماری آلزایمر................................................. 67

الف) علت‌شناسی بیماری آلزایمر...................................................................... 68

ب) درمان بیماری آلزایمر................................................................................. 68

1-1-8- مشتقات اكسیم با خاصیت ضد تشنج................................................ 70

الف) فیزیوپاتولوژی صرع................................................................................ 72

ب)اتیولوژی صرع............................................................................................. 74

ج) دارو درمانی صرع....................................................................................... 75

1-1-9- مشتقات اكسیم با خاصیت مهار كنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم........... 78

1-1-10- اكسیم با خاصیت مهاركنندگی آنزیم Cytp₄₅₀................................. 79

فصل دوم: بخش نظری

2-1- تلاش برای سنتز 2-(4-ترسیوبوتیل-1- سیكلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون.................................................................................................. 81

2-1-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط اسیدی...................................................................... 82

2-1-2- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن82

2-1-3- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط بازی......................................................................... 83

2-1-4- روش خالص سازی كتون سنتز شده............................................... 84

الف) انتخاب حلال............................................................................................. 85

ب) انحلال.......................................................................................................... 86

ج) صاف كردن محلول داغ............................................................................... 87

د) تبلور............................................................................................................. 87

هـ) صاف كردن................................................................................................ 88

و) خشك كردن بلور‌ها...................................................................................... 89

2-2- تلاش برای سنتز اكسیم از 2-(4- ترسیوبوتیل-1- سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون 90

3-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط بازی................................................................................................................... 91

3-2- عمل جداسازی كتون مورد نظر توسط كریستال‌گیری مجدد................ 92

3-3- طیف‌های كتون سنتز شده...................................................................... 95

3-4- بررسی و نتیجه گیری............................................................................ 106

3-5- تلاش برای سنتز اكسیم از كتون ساخته شده در مرحله 3-1-............ 107

3-6- عمل جداسازی اكسیم مورد نظر توسط كریستال‌گیری مجدد.............. 108

3-7- طیف‌های اكسیم سنتز شده.................................................................... 110

3-8- بررسی و نیتجه‌گیری............................................................................. 115

خلاصه انگلیسی................................................................................................ 116

منابع.................................................................................................................. 117

خلاصه فارسی:

هدف از انجام این پایان‌نامه سنتز اكسیم از 2ـ (4ـ  ترسیوبوتیل ـ 1- سیكلوهگزنیل)- 4ـ ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون و بررسی ایزومری‌های اكسیم تهیه شده می‌باشد.

با توجه به اهمیت اكسیم‌ها در بسیاری از داروها و تركیبات درمانی از جمله آنتی دوت سموم ارگانو فسفره و داروهای آنتی نئوپلاستیك، علف‌كش‌ها، ضد قارچ‌ها و قارچ‌كش‌ها و ... مبادرت به سنتز این واحدها نمودم.

ابتدا 4ـ ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون را در حضور (%40) KOH و اتانول رفلاكس نموده، سپس از حاصل بدست آمده در حضور هیدروكسیل آمین و هیدروكلراید و سدیم استات، اكسیم مربوطه بدست آمد.

تمامی موارد توسط طیف‌سنجی IR، NMR . H، NMR . C¹³ مورد بررسی قرار گرفتند. و ایزومری اكسیم حاصله مورد بررسی قرار گرفت.

مقدمه:

با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتك، جنبه‌های فارماكلوژیك و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد. تهیه تركیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شك موفقیت علم پزشكی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این كشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشكلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های كنترل‌ شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.

پزشكی امروز جهت بكارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و  عوارض جانبی كمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی كه در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.

 كلیات:

1-1- اكسیم‌ها و كاربرد آنها:

اكسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی تركیبات كربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [1].

همچنین گروه عاملی اكسیم، آمید و لاكتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیكی متفاوت، كاربردی وسیع در فرآیندهای بیوسنتزی، كشاورزی، داروسازی و ساخت رنگ‌ها در صنعت دارند [2].

تركیبات كربونیل محافظت شده نظیر اكسیم‌ها به دلیل سهولت تهیه و پایداری خوب برای شیمیدانان آلی از ارزش زیادی برخوردارند و روش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش شده است. [5-3 ]. اكسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند كه در تهیه آمین‌ها [6]، آمیدها [7] یا لاكتام‌ها [8] و شناسایی آلدئیدها و كتن‌ها [1] بكار می‌روند.

همچنین، همانطور كه گفته شد، عامل اكسیم و مشتقات آن در اغلب تركیبات داروئی وجود دارند [9].

اكسیم‌ها كاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این كاربردها:

- به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی

- به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره

- به عنوان ضد قارچ

- به عنوان علف‌كش

- به عنوان ضد كرم

- و ...

در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماكولوژیك اكسیم‌ها و كاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.

1-1-1- اثر اكسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گازهای جنگی:

آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (1918-1914) زمانی كه گاز كلرین Chlorin Gase در یك باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی متعددی در جنگ جهانی اول بكار رفت در آن زمان از مواد تاول زائی به نام گاز خردل Mustardgas استفاده می‌شد كه بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد كرد [10].

در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها كشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال 1955 دسته بزرگتری از گازهای عصبی در یك لابراتوار تجارتی تولید حشره‌كش كشف گردید. این تركیبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.

اكثر این تركیبات در حین آزمایشاتی كه برای تهیه حشره‌كش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این تركیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:

تابون GA:

3-1- تلاش برای سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل –1- سیكلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط بازی:  

87/7 گرم 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون را با 15 میلی‌لیتر اتانول و 5 میلی‌لیتر (%40) KOH را با یكدیگر در بالن ته گرد مخلوط كردم، به بالن مبردی با طول مناسب متصل كردم و بالن را جهت توزیع حرارتی بهتر در ظرفی حاوی پارافین مایع قرار دادم، در حالی كه مخلوط دائماً توسط استیرر در حال هم خوردن بود به مدت 24 ساعت (در دمای خارجی 130 درجه سانتی‌گراد) رفلاكس نمودم.

پس از كامل شدن رفلاكس و سرد شدن آن، حاصل رفلاكس شده را به دستگاه اوپراتور روتاری منتقل كردم و اتانول موجود در محصول راپراندم، علت این عمل آن است كه الكل قابلیت حل نمودن مواد آلی را در خود دارد و در عین حال قابل امتزاج با آب می‌باشد. این خاصیت دوگانه الكل سبب می‌شود كه در حین استخراج با اتر مواد آلی به همراه الكل وارد فاز آبی شده، دور ریخته شوند و فاز اتری ما حاوی مواد آلی مورد نظر نباشد.

در این مرحله مایع ویسكوز زرد رنگی حاصل شد مقدار زیادی آب به آن افزودم و در دكانتور یك لیتری مواد آلی را با اتر اتیلیك استخراج كردم عمل استخراج با اتر را سه مرتبه تكرار كردم. جهت حذف آب از مواد، حاصل اتری را به مدت 2 ساعت در مجاورت سولفات دو سود بی آب قرار دادم. بعد ارلن حاوی مواد سنتز شده را مدتی در هوای اطاق بدون حركت قرار دادم تا كریستال‌ها در محلول ظاهر شدند.

كریستال‌های ایجاد شده را توسط قیف و كاغذ صافی، صاف كردم و جهت خالص سازی كریستال‌ها از روش كریستال‌گیری مجدد استفاده كردم.

3-2- عمل جداسازی كتون مورد نظر توسط كریستال‌‌گیری مجدد:

حاصل روش كار 3-1- را جهت خالص‌سازی كتون مورد نظر تحت كریستال‌گیری مجدد قرار دادم. به این ترتیب كه كریستال‌هایی كه از صاف كردن محلول بدست آمد را درون یك بشر ریخته و مقداری هگزان نرمال به آن افزودم، كریستال‌ها در حلال سرد نامحلول باقی ماندند اما به محض گرم شدن روی هیتر بیشتر كریستال‌ها حل شدند اما درصدی از آنها باقی ماندند پس از روش كریستال‌گیری دو حلاله استفاده شد و اگر اتانول كاملاً كریستال‌ها را حل نمی‌كرد چند قطره متانول خالص از نوع 6008 اضافه می‌كردم تا محلولی شفاف حاصل شود.

محلول را به ارلن مایری با حجم مناسب انتقال دادم و ظرف مدت چند روز تا چند هفته تدریجاً كریستال‌های درشت و شفافی در محلول فوق مشاهده می‌شد. مجدداً این محلول را صاف كرده و كریستال‌های حاصله را كریستال‌گیری می‌نمودم و محلول زیر صافی را در هوای اطاق نگهداری كردم تا مجدداً كریستال ایجاد شود.

در این سنتز 36 مرتبه عمل كریستال‌گیری مجدد انجام شد و در طی كار كریستال‌های بدست آمده در مراحل مختلف را با روش TLC مقایسه می‌كردم. به این ترتیب كه فاز ثابت كاغذهای TLC، F254 و فاز متحرك اتر نفت و اتر اتیلیك با نسبت مورد استفاده قرار گرفت اگر در نتایج TLC كریستال‌های بدست آمده به یكدیگر شباهت داشتند با یكدیگر مخلوط كرده و مجدداً كریستال‌‌گیری می‌شوند. در نهایت كریستالی خالص كه در TLC  فقط یك لكه مشاهده می‌شد و RF آن با ماده اولیه متفاوت بود بدست آمد، كریستال‌های بدست آمده بلورهای سفید و چند وجهی بسیار سخت بودند كه دارای نقطه ذوب 110-109 درجه سانتیگراد و در آب كاملاً نامحلول بودند.

جهت بررسی بیشتر از كریستال‌های سنتز شده طیف‌های IR، 1HNMR، 13CNMR تهیه شد.